制备难溶性药物脂质体制剂的新方法
发布时间：2024-03-29 分享至：
一种制备难溶性药物脂质体制剂的新方法一种制备难溶性药物脂质体制剂的新方法发明领域本发明涉及制备脂质体制剂的新方法和通过这种方法生产的脂质体制剂。技术背景如何增加难溶性药物溶解度是目前药剂研究的一个热点，当前临床上使用的难溶性药物注射剂是由传统方法制成，如采用复合溶媒、增溶剂等，但这会增加处方的剌激性或毒性，临床应用时会引起过敏反应甚至引起抗药性。如紫杉垸类药物紫杉醇和多西他赛，对多种肿瘤都有很好的疗效，但由于其几乎不溶于水，故临床上应用的紫杉垸制剂采用CremopherEL或Tween80增溶制成的注射液，给药后，部分病人会出现药物性皮疹、呼吸急促、支气管痉挛、低血压等过敏反应，这是因为处方中CremopherEL或Tween80引起体内组胺释放所致，目前多采取给药前口服地塞米松等以防过敏反应，而且临床上使用时一旦稀释必须立即使用，并在规定时间内使用完，否则放置数小时即有药物析出，被在线滤器过滤，导致药效降低，因此需要寻找其他增溶方式来增加难溶性药物的溶解度。脂质体是由脂质双分子层形成的闭合囊泡状结构。脂质体根据其结构和粒径的不同可以分为①单室(层)脂质体，其中小单室(层)脂质体(SUV)粒径《100nm，大单室(层)脂质体(LUV)粒径在100-1000nm之间；②多室(层)脂质体(MLV)粒径《5pm;③含有表面活性剂的脂质体的多相脂质体。其中双分子层由具有疏水性"尾基"区域和亲水性"头基"区域的类脂单层所构成，在这样的双层膜结构中，类脂单层的疏水性(非极性)"尾基"朝向双层中心，而其亲水性"头基"朝向水相。脂质体己广泛用作药物载体，因为脂质体组成是人体细胞膜成分，结构也相近，已被认为生物相容性优良且***能够降低静脉注射的全身毒性，并同时达到与原剂型相同的疗效的一种给药系统。目前制备脂质体和用脂质体载药的方法很多，如薄膜分散法、逆相蒸发法、去污剂透析法、注入法、复乳法、熔融法、pH梯度法等，可以根据药物的性质选用。空白脂质体的工业化制备技术己经相对成熟，如乙醇注入法、喷雾干燥法等。对于两亲性药物可以通过跨膜梯度主动载药法制备脂质体，主要有pH梯度法和硫酸铵梯度法，两亲性药物如阿霉素、米托蒽醌、环丙沙星等可通过主动载药法制备，包封率可达90%以上。但是对于难溶性药物的脂质体，主要还是采用以薄膜分散法为基础的"被动载药法"，即将用于形成脂质体的脂质和药物溶于有机溶媒中，通常是氯仿或氯仿和甲醇的混合物，之后在减压的条件下除去有机溶媒形成干燥的脂质膜，在脂质膜水化时使用适当的机械力即可形成多层脂质体，然后使用恰当的方法如高压均质、超声、挤出控制粒径。此方法虽是***经典的方法，但是却存在许多缺点。如使用毒性有机溶媒；工业化生产有一定的难度。VanHoogerestP等报道了一种原位制备难溶性药物脂质体的方法(SupraVailTMInstantSolubilizationSystem),***终产品由两瓶液体组成，一瓶为采用磷脂水化-均质方法制备的平均粒径为50nm的空白脂质体，磷脂浓度为100mg/mL，缓冲液组成为2.5%甘油，10mM组氨酸(pH6.8)，另一瓶为药物和负电荷磷脂溶于有机溶剂中，如乙醇、PEG300、丙二醇、DMSO、N-甲基吡咯烷酮。临用前将药物溶液注入空白脂质体中，边注入边缓慢涡旋，形成平均粒径为50nm左右的含药脂质体(VanHoogevestP，etal.Instantsolubilizationofpoorlywater-solubledrugsbyin-situloadingofaqueousphospholipiddispersionssuitableforparenteraladministration,PDAJPharmSciTechnol.2006Nov-Dec;60(6):366-377.)。但是该法存在以下缺点一是使用2.5%-10%(v/v)的有机溶剂，可能会破坏脂质体的稳定性；二是使用高达10。/。的DMSO、N-甲基吡咯烷酮等有机溶剂易对人体产生不良反应；三是液体状态的空白脂质体和药物脂质溶液，制剂的稳定性无法保证，特别是对于50nm左右的小单层脂质体，易出现聚集、融合等现象，导致粒径变大；四是两瓶装，使用前需要混合、载药，临床操作不便。因此，需要方法更为简单可靠，工业化生产难度小的制备脂质体方法，来提高难溶性药物的溶解度，更加方便临床使用。