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自由基SAM环丙基合酶的结构、生化和生物信息学基础

发布时间:2024-05-15 分享至:

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自由基S-腺苷-L-甲硫氨酸(RS)酶在核糖体合成和翻译后修饰肽(RiPP)成熟中的重要性不断扩大,特别是对于RS-SPASM亚家族。近期,Albert Einstein College of MedicineTyler L. GroveUniversity of DenverJohn A. Latham合作发现了一种RS-SPASM酶,催化缬氨酸残基的双甲基之间形成了一个碳-碳键,从而形成环丙基甘氨酸(CPG)。有鉴于环丙烷支架在药物开发中的重要性,研究人员试图定义环丙基(CP)合酶家族。在该项工作中,使用RadicalSAM.orgCP合酶家族进行了生物信息学扩展,并为每个子片段分配了独特的肽序列。由此鉴定了一种独特的RiPP生物合成途径,该途径编码具有重复TIGSVS基序的前体肽TigB

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图片来源:ACS Chem. Biol.

随后,使用LC-MSNMR分析,发现与该途径相关的RSTigE催化由位于TigB重复基序中的保守异亮氨酸形成甲基CPG

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图片来源:ACS Chem. Biol.

此外,该项工作还获得了TigE的晶体结构,显示了辅因子[4Fe-4S]簇与酪氨酸有一种不寻常的连接,这种连接由所有CP合成酶特有的甘氨酸-酪氨酸-色氨酸基序提供,并发现这种独特的酪氨酸连接是TigE活性所必需的。总之,这项研究结果为CP合酶如何进行这种独特的反应提供了见解。

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图片来源:ACS Chem. Biol.

原文标题:Structural, Biochemical, and Bioinformatic Basis for Identifying Radical SAM Cyclopropyl Synthases

原文作者:Yi Lien, Jake C. Lachowicz, Aigera Mendauletova, Cynthia Zizola, Thacien Ngendahimana, Anastasiia Kostenko, Sandra S. Eaton, John A. Latham,* and Tyler L. Grove*

原文链接:https://doi.org/10.1021/acschembio.3c00583