卡巴他赛是新一代紫杉烷类抗肿瘤药，可通过红豆杉萃取的前体半合成制得，是 一种新的微管抑制剂，能够与微管蛋白结合，促进微管的组装并抑制其分解，从而稳定微 管，具有抑制有丝分裂期和分裂间期的肿瘤细胞功能，起到抗肿瘤作用。与紫杉醇、多西他 赛相比，卡巴他赛抑制肿瘤细胞增殖的能力更强，并对多西他赛耐药的肿瘤患者有效。2010 年经美国FDA批准用于激素难治性晚期前列腺癌的治疗，是FDA批准的***个用于对多西 他赛产生耐受的前列腺癌的治疗药物。
[0005] 脂微球白蛋白属于靶向给药系统的一种新剂型，主要作用机理是将药物粉末或溶 液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类 细胞结构，进入人体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包 封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治 疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。
[0006] 目前制备脂微球白蛋白的方法较多，常用的有薄膜法、反相蒸发法、超声波分散、 溶剂注入法和复乳法等，这些方法一般称为被动载药法，在制备含药脂微球白蛋白时，首先 将药物溶于水相或有机相中，然后按适宜的方法制备含药脂微球白蛋白，该法适于脂溶性 强的药物，所得脂微球白蛋白具有较高包封率。
[0007]白蛋白是一种生物内源性蛋白，具有可生物降解、无毒、无抗原性等诸多特点，被 认为是一个理想的药物载体，白蛋白载药体系是现今药学研究中一个***生命力的研究方 向。白蛋白载药体系主要分为两大类，一类是化学偶联的白蛋白载药体系，另一类是物理结 合体系的白蛋白载药体系。化学偶联的白蛋白可以改善药物的药代动力学特性，但结合后 形成了新的化学分子。物理结合形式的白蛋白给药体系是一个更为理想的载药模式，将药 物分子包裹在白蛋白纳米颗粒中，可以明显提高非水溶性药物在水中的稳定性与溶解度。 同时，利用肿瘤组织的透过性增强及滞留效应，可以使得白蛋白纳米载药体系达到靶向给 药的目的。
[0008] 已上市的卡巴他赛制剂仅有法国Sanofi-Aventis公司研制的卡巴他赛注射液 (商品名Jevtan)，为两支西林瓶的组合包装，一支为60mg的卡巴他赛溶于I. 5mL吐温80 中，另一支为溶剂，为5. 7mL13%乙醇水溶液。临床使用前，先用13%乙醇稀释至10mg/mL， 在给药前，进一步用5%葡萄糖或生理盐水稀释至临床使用浓度，稀释后注射用需在4小时 内使用，否则会产生沉淀。
[0009] 虽然卡巴他赛具有良好的抗肿瘤作用，但是市售的卡巴他赛注射液存在以下缺 陷：
[0010] (1)使用表面活性剂吐温80配制成注射液，在临床应用中易产生不良反应并引起 较多的并发症，如严重的过敏反应、体液潴留等，因此临床使用时需要采用激素类药物预先 给药防止过敏，并缓慢滴注。
[0011] (2)临床使用前需要进行两步稀释，使用步骤繁琐，存在用药方面的安全隐患。

【发明内容】

[0012] 发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供一种卡巴他赛脂 微球白蛋白冻干粉针，以满足临床用药需求并保证用药的安全性和有效性。本发明的另一 目的是提供上述卡巴他赛脂微球白蛋白冻干粉针的制备方法，可直接用于工业化生产，制 备工艺简单，所得产品稳定性好。
[0013] 技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
[0014] -种卡巴他赛脂微球白蛋白冻干粉针，包括以下重量份数的各组分：卡巴他赛 2~12份，药用包合高分子材料1~200份，白蛋白1~200份，泊洛沙姆1~50份，无机 物载体50-300份，氨基酸保护剂1~150份。
[0015]所述卡巴他赛和药用包合高分子材料的重量比1:5-30，所述卡巴他赛和白蛋白的 重量比1:5-30,所述卡巴他赛与泊洛沙姆的重量比1:1~10。
[0016] 所述的成膜材料选自聚乙二醇（1000)单鲸蜡基醚、聚氧乙烯烷基醚、乙酰化单甘 油酯中的一种或几种。
[0017] 所述的无机物载体选氯化钠、氯化钾、氯化镁一种或者几种。
[0018] 所述的氨基酸保护剂选自甘氨酸、天门苏冬氨酸、赖氨酸、亮氨酸中的一种或几 种。
[0019] -种制备所述的卡巴他赛脂微球白蛋白冻干粉针的方法，包含以下步骤：
[0020] 1)将卡巴他赛、药用包合高分子材料和泊洛沙姆溶于有机溶剂中；
[0021 ] 2)将白蛋白溶于有机溶剂中，与步骤1的溶剂混合；
[0022] 3)加入极细无机物载体粉末，40~60°C，减压除去有机溶剂，形成干燥粉末；
[0023] 4) 40~60 °C，在干燥粉末中加入水化介质，水化后，依次加压过0. 8ym、0. 45ym、 0. 22ym的聚碳脂膜降低粒径、过滤除菌；
[0024] 5)加入氨基酸保护剂，冷冻干燥，得到卡巴他赛脂微球白蛋白冻干粉针。
[0025] 步骤4)中，所述的水化介质为注射用水、无机盐水或含有氨基酸保护剂的水溶 液；当为冻干保护剂的水溶液时，步骤5)则直接进行冷冻干燥，得到卡巴他赛脂微球白蛋 白冻干粉针。
[0026] 所述的卡巴他赛脂微球白蛋白冻干粉针使用前水化复溶，注射给药，脂微球白蛋 白复溶后平均粒径在20-300nm之间，药物包封率>90%。
[0027] 有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点及突出性效果：
[0028] 1)在卡巴他赛脂微球白蛋白冻干粉针中加入带电荷的合成磷脂，既可以增加连续 的脂质双分子层间的距离，从而增加对脂溶性要去的包封能力，又可以增加脂质白蛋白胶 体粒子间的排斥力，避免了脂微球白蛋白的絮凝，使脂微球白蛋白粒径的贮存期间的变化 减小到***低程度。
[0029] 2)采用冷冻干燥技术，真空压塞，克服了脂质白蛋白可能会发生的氧化、凝聚、融 合等变化，从而导致有害成分增多、包封率下降等问题，解决了脂质白蛋白不稳定的问题。
[0030] 3)制备过程中，只需减压除去有机溶剂，将药用包合高分子材料和药物的混合溶 液沉积在无机物载体的表面，工艺简单。
[0031] 4)无机物载体在水化过程中，可发挥增溶作用，水化时间短，制备的脂质白蛋白粒 径小，粒度分布均匀。
[0032] 5)易于生产放大，制得的脂微球白蛋白粒径小、包封率高，靶向作用强，具有良好 的稳定性，与卡巴他赛注射液相比明显降低了的毒性，临床使用方便。
【具体实施方式】
[0033] 下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明，但本发明不受以下实施例的限 制。
[0034] 实施例1
[0035] -种卡巴他赛脂微球白蛋白冻干粉针，处方为：卡巴他赛3g，聚乙二醇（1000)单 鲸錯基醚85g，聚氧乙稀烷基醚I. 5g，白蛋白75g，泊洛沙姆10g，氯化钠120g，甘氨酸30g， 加注射用水至l〇〇〇mL。
[0036] 上述卡巴他赛脂微球白蛋白注射剂的制备方法为：将处方量的卡巴他赛、聚乙二 醇（1000)单鲸蜡基醚、聚氧乙烯烷基醚、泊洛沙姆、溶于1000 mL乙醇中，将白蛋白溶于三氯 甲烷中，将二个有机溶剂合并后50°C下加入0. 5%的活性炭，过滤除热原。加入处方量的过 100目的氯化钠载体，减压除去混合溶剂，得干燥粉末。加入注射用水，充分水化，通过高压 均质机挤压依次过〇. 8ym、0. 45ym、0. 22ym的聚碳脂膜，加入30g甘氨酸，搅拌溶解，分装 于西林瓶中，冷冻干燥。
[0037] 所获得的卡巴他赛脂微球白蛋白冻干粉针，使用前水化复溶，获得注射剂，直接注 射给药即可。复溶后的脂微球白蛋白平均粒径在20-300nm之间，药物包封率>90 %。
[0038] 实施例2
[0039] 一种卡巴他赛脂微球白蛋白冻干粉针，处方为：卡巴他赛6g，乙酰化单甘油酯 100g，聚乙二醇（1000)单鲸錯基醚5g，白蛋白85g，泊洛沙姆10g，氯化钾145g，天门苏冬氨 酸55g，加注射用水至1000mL。
[0040] 上述卡巴他赛脂微球白蛋白注射剂的制备方法为：将处方量的卡巴他赛、乙酰化 单甘油酯、聚乙二醇（1000)单鲸蜡基醚溶于SOOmL氯仿中，将白蛋白溶于三氯甲烷中，将二 个有机溶剂合并后50°C下加入0.5%的活性炭，过滤除热原。加入处方量的过100目的氯 化